A pochi passi dalla Cattedrale, si nasconde la Cappella Sistina voluta nel 1481 da Papa Sisto IV, originario di Savona. Con questa cappella funeraria, il pontefice intendeva rendere omaggio ai suoi genitori. All’esterno, la facciata principale si presenta in un semplice stile gotico e si affaccia sul chiostro dell’antico convento di San Francesco. Al centro della facciata si apre un piccolo rosone circolare. Il fianco destro è interamente decorato con illusioni architettoniche tramite la tecnica del trompe-l'œil. L’interno, nella sua prima versione, era una semplice aula rettangolare con abside a pianta quadrata, ornato da un ciclo pittorico absidale e da un polittico sull’altare. Nel XVIII secolo, per volontà di Francesco Maria Della Rovere, ultimo esponente della dinastia, la cappella fu trasformata in una raffinata chiesa barocca. Tra il 1762 e il 1764, l’edificio assunse l’attuale pianta ellittica, venne decorato con stucchi rococò ad opera di maestranze lombarde e fu arricchito con un affresco nella volta raffigurante il Mistero della Redenzione. In onore dei genitori del pontefice, un bellissimo sepolcro in marmo era stato disegnato e scolpito dai fratelli Giovanni e Michele d’Aria.